Písemně dochovaná historie Holešovic sahá až do roku 1228, kdy nalezneme zmínku o vladykovi z Holešovic. Původně šlo o malou zemědělskou osadu v místech dnešního Nádraží Holešovice. Koncem 19. století se z této oblasti stala jedna z nejvýznamějších průmyslových oblastí v Praze.
Na míště dnešní Pražské tržnice byly vybudovány ústřední jatky, na břehu proti Libni byl vybudován přístav. A v roce 1850 byly Holešovice spojeny s vedlejšími Bubny a následně v roce 1884 byla městská část Holešovice-Bubny připojena oficiálně k Praze.
Libeňský most byl otevřen v roce 1930, sloužil k lepší dopravní obsluze ve čtvrti. Významnou událostí byla i výstavba Veletržního paláce na konci 30. let a moderní budovy Elektrických podniků v roce 1927.
V roce 1960 byly pak díky reformě pražských obvodů přejmenovány Holešovice-Bubny na čtvrť Holešovice. Mezi 70. a 80. léty rozdělila Holešovice severojižní magistrála postavená mezi Hlávkovým mostem a mostem Barikádníků.
Metro se do Holešovic dostalo v roce 1984 a byl uveden do provozu úsek trasy C mezi stanicemi Vltavská a Nádraží Holešovice. Ve stejné době bylo také otevřeno železniční Nádraží Holešovice.
Výhodná poloha Holešovic blízko u centra vedla v roce 2000 k výstavbě administrativních budov i bytových komplexů. U Libeňského mostu byla rekonstruována budova PZO Kovo (nynější NKÚ) a výstavba komplexu Lighthouse.